刘效兰 李时莲综述 张美和审校随着人们生活水平提高,肥胖症、脂肪肝以及与肥胖相关的代谢综合征的发病率呈现逐年升高趋势,而脂肪肝常常与2型糖尿病、胰岛素抵抗以及高血压病有关。近年来的许多研究(1-6)表明,转录因子固醇调节排列结合蛋白(Sterol Regulatory element-binding,SREBPs)在这些疾病的发生发展中起关键作用,本文就近年来SREBPs在脂肪肝、胰岛素抵抗及其相关的代谢综合征中作用机制的研究进展作一阐述。1.SREBPs的功能及组织分布 SREBPs是属于基础螺旋环状亮氨酸链(basic helix-loop-helix-leucine zipper,bHLH)型的转录因子,并且有与膜结合的特征,是调控脂肪酸、胆固醇和甘油三酯合成酶的重要基因转录因子(7)。膜结合型转录因子SREBPs合成后滞留在粗面内质网上,当细胞内固醇类量减少时,N末端的bHLH部分断开向核内移行,与核内靶基因结合促进各种脂质代谢相关联的遗传基因转录。到现在为止,SREBPs的3个独立型SREBP‐\1a、 SREBP‐\1c、SREBP‐\2,他们的结构及特征已明确。 SREBP‐\1a ,SREBP‐\1c是从同一基因转录的,并且在肝脏和脂肪组织中主要的 独立形式是SREBP‐\1c。相反,SREBP‐\2在转录激活胆固醇生物合成基因中是有相对选择性的,他主要控制胆固醇的合成,SREBP‐\1c在调节脂肪酸合成上比胆固醇合成具有更重要的作用(8)。作者单位:首都医科大学北京儿童医院(100045) Tel 6801-0208 E-mail: xiaolanjp2000@yahoo.com.cnSREBP‐\1c也被认为是一个在脂肪细胞中表达的脂肪细胞分化决定因子1(ADD1)。因此,在脂肪生成调节中,SREBP‐\1c的作用已经明确(9)。此外,现在SREBP‐\1被确定为在胰岛素基因转录作用中的一个常规调节者。2.SREBPs与脂肪肝脂肪肝的发病是由于:(1)运输至肝脏的游离脂肪酸(FFA)增多;(2)肝脏内的FFA合成增加;(3) FFA的β氧化受损;(4)极低密度脂蛋白合成或分泌障碍。目前认为,脂肪细胞的分化由SREBP‐\1/ADD1及过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)共同调控。SREBPs是一个转录因子,它控制着维持胆固醇和脂肪酸生物平衡的重要基因转录(1)。目前的研究清楚的证实,SREBP‐\1在瘦素缺乏的肥胖小鼠( Lepob/ob )的脂肪肝的发展中起到一个关键性的作用。SREBP‐\1分裂引起肝脏中脂质基因的敲除(battery)及其表达明显减少,表明SREBP‐\1通过调节脂肪生成酶的表现水平控制肝脏中甘油三酯的积累。在几个小鼠模型中包括SREBP‐\1a和SREBP ‐\1c转基因小鼠,SREBP‐\1的过度表达诱导脂肪生成酶的增加并引起脂肪肝(10)。因此,SREBP‐\1是通过营养调控肝脏中甘油三酯和脂肪生成酶肝基因表达,而被认为是一个关键的转录因子。当细胞处于脂质耗竭状态时,SREBP转录因子从粗面内质网膜释放,通过蛋白脂质分裂两个步骤制限酶前体过程,SREBPs在分裂后转录定位到核,在那里他们被包裹成固醇调节排列(Sterol Regulatory elements, SREs),活化他们的转录靶基因的催化剂区域。因此,SREBP‐\1在脂肪生成调节中的作用已被确定。而且,现在有的研究者认为SREBP‐\1定位作为胰岛素转录作用中的常见调停者(11‐\13).在人类和小鼠中,SREBP‐\1a、SREBP‐\1c离体形式被从一个单基因的两个不同的开始部位转录,然而, SREBPs的第三个成员SREBP‐\2被个别的基因编码(encoded)。 SREBP‐\1c与脂肪细胞分化决定因子1(ADD1)是同一的,它已经被Tontonoz等从脂肪细胞cDNA库独立地克隆(9)。当这3个成员在转录活性靶基因中显示重复特性时,转基因动物和其他体内实验研究以及细胞培养研究支持SREBPs族的个体特殊功能(9,14,15)。在脂肪酸和胆固醇生物合成通道中,SREBP‐\1a是一个重要的编码酶基因活化剂。SREBP‐\1c是一个主要的独立形式,在脂质高合成率不灭的细胞中(immortalized)。由于它的较短的、酸性的转录活性范围,SREBP‐\1c与SREBP‐\1a比较是一个弱的转录活性剂,但它是个主要的独立形式在一些动物和人类组织,包括肝脏和脂肪组织。被STZ引起糖尿病大鼠的肝脏和原代肝细胞培养的研究提出一个在脂肪酸合成调节基因转录的胰岛素反应中SREBP‐\1c起一个重要作用,SREBP‐\2被认为是主要活化胆固醇生物合成基因和低密度脂蛋白受体基因的转录因子。有研究报道(16),为了探讨SREBP‐\1与肥胖症及其相关综合征的关系,制作了瘦素和SREBP‐\1缺乏的双重基因缺陷的(Lepob/obandSREBP‐\1)小鼠,脂肪肝明显减轻,但是肥胖症仍然持续,提示在瘦素和SREBP‐\1双重基因缺乏的小鼠中,SREBP‐\1对脂肪生成的调节与脂肪肝发生有很大关系,但似乎对肥胖症的发生不起决定性作用。3.SREBPs与胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指细胞和脏器对胰岛素感受性低下的一种状态。SREBPs在胰岛素抵抗性成因中的作用:中性脂肪的合成是由许多酶参与的,主要酶几乎都是在基因转录水平的调节下起作用,这个转录调节担当因子之一是SREBP‐\1。研究发现,游离脂肪酸(FFA)水平升高可降低胰岛素敏感性,减少肌肉中葡萄糖的摄取,胰岛素抵抗可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使脂肪组织分解释放FFA增多,导致血循环中FFA增加。SREBP‐\1c mRNA为控制脂肪生成通道表达的主要转录因子,SREBP‐\1欠损时肝脏的中性脂肪合成的各种酶明显减少,脂肪细胞几乎不减少,由此可以推测,肝脏和脂肪的中性脂肪合成系的转录调节是不同的,由遗传性肥胖小鼠交配制作出SREBP‐\1欠损的遗传性肥胖(ob/ob)小鼠脂肪肝和胰岛素抵抗性明显的改善(13)。瘦素可以通过减少SREBP‐\1 mRNA表达而抑制脂肪酸生物合成通道(13)。瘦素缺乏的小鼠发展成肥胖,以及与肥胖相关的综合症,在这些小鼠的肝和脂肪组织中,增加脂肪生成已经被提出。SREBP‐\1体内实验在脂肪生成的调节中起一个关键的作用。SREBPs也是一些激素(瘦素和胰岛素等)的作用靶点。SREBP‐\1有自身量的剧变性,食后出现数十倍的增加,这个作用机制仍不清楚,现在正在研究中。从脂肪组织与肝脏观察显示,广泛型肥胖小鼠和Lepob/ob小鼠,脂肪酶和脂肪组织块的mRNA的水平是不相关的,提示在Lepob/ob小鼠的脂肪组织中脂肪生成不是肥胖的主要原因。在Lepob/ob小鼠脂肪组织中SREBP‐\1和脂肪生成酶的低表达与广泛型肥胖小鼠比较分析呈弱相关性。目前的研究清楚的证实,SREBP‐\1在Lepob/ob小鼠的脂肪肝的发展中起一个关键性的作用。SREBP‐\1分裂引起一个脂质基因敲除(battery)在肝脏中表达的重要减少,表明SREBP‐\1通过调节脂肪生成酶的表达水平控制肝脏中甘油三脂的积累。在几个小鼠模型中包括SREBP‐\1a和SREBP -1c转基因小鼠SREBP‐\1的过度表达诱导脂肪生成酶增加和引起脂肪肝(16)。因此,他被总结为,SREBP‐\1是一个在肝脏中甘油三酯和脂肪生成酶的营养调节基因表达的关键转录因子。当SREBPs的功能已经被在各种动物模型和细胞培养系的分子水平描述时,在人类没有几个材料被获得。瘦人与非糖尿病和Ⅱ型糖尿病的肥胖人相比较, SREBP‐\1c mRNA表达是减少的(9)。SREBP‐\1因子是新近发现的一种参与脂肪细胞分化的重要转录因子之一,它主要是与脂肪基因有关连的,并且调节控制甘油三酯和脂肪酸生物合成基因表达.它是胰岛素抵抗性的重要成因之一,它的作用机制目前仍在研究中参考文献1.Nakatani T, Kim HJ, Kaburagi Y, et al. A low fish oil inhibits SREBP‐\1 proteolytic cascade, while a high-fish-oil feeding decreases SREBP‐\1 mRNA in mice liver: relationship to anti-obesity. J Lipid Res, 2003,44(2): 369.2. Oberkofler H, Fukushima N, Esterbauer H, et al. Sterol regulatory element binding proteins: relationship of adipose tissue gene expression with obesity in humans. Biochim Biophys Acta. 2002, 3;1575(1-3): 75.3. Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, et al. Absence of sterol regulatory element-binding protein-1(SREBP‐\1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice. J Biol Chem, 2002, 31; 227(22): 19353.4. Sewter C, Berger D, Considine RV, et al. Human obesity and type 2 diabetes are associated with alterations in SREBP1 isoform expression that are reproduced ex vivo by tumor necrosis factor-alpha. Diabetes, 2002, 51(4): 1035.5. Foufelle F, Ferre P. Regulation of carbohydrate metabolism by insulin: role of transcription factor SREBP‐\1c in the hepatic transcriptional effects of the hormone. J Soc Biol, 2002, 195(3): 243.6. Diraison F, Dusserre E, Vidal H, et al. Increased hepatic lipogenesis but decreased expression of lipogenic gene in adipose tissue in human obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 282(1): 46.7. Worgall T S, Johnson T, Seo H, et al. Unsaturated fatty acid-mediated decreases in sterol regulatory element-mediated gene transcription are linked to cellular sphingolipid metabolism. J Biol Chem, 2002, 277:3878.8. Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, et al. Sterol regulatory element binding proteins-1 as a key transcription factor for nutritional induction of lipogenic enzyme genes. J Biol Chem, 1999, 274:35832.9. Osborne T F. Sterol regulatory element-binding proteins(SREBPs): key regulators of nutritional homeostasis and insulin action. J Biol Chem, 2000, 275: 32379.10. 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J Clin Invest, 2002, 109: 1125.15.Xu J, Teran-Garcia M, Park JHY, et al. Polyunsaturated fatty acids suppress hepatic sterol regulatory element-binding protein-1 expression by accelerating transcript decay. J Biol Chem, 2001, 276: 9800. 16.Naoya Y, Hitoshi S, Alyssa H, et al. Absence of Sterol Regulatory Element-binding Protein-1 (SREBP‐\1) Ameliorates Fatty Livers but Not Obesity or Insulin Resistance in Lepob/Lepob Mice. J. Biol. Chem. 2002,277( 22): 19353.
Familial Hypercholesterolemia (FH)首都医科大学附属北京儿童医院张美和 李时莲 申昆玲病历摘要患儿男,10岁6个月,河南省籍。因自幼皮肤黄色瘤于2003年9月9岁时来我院就诊。患儿出生后1岁多开始在足部皮肤出现黄色瘤,先是点和线状,9岁来诊时逐渐融合成条索状和片状,分布在双侧手背、肘、膝、足跟和臀部。既往史 无其他先天性疾患病史。家族史 否认近亲结婚和家族遗传性病史。有2岁弟弟,于出生后1岁多时,皮肤出现黄色瘤,分布在臀部、足跟、手背处,呈点和线状。门诊查体 身高136厘米,体重 27公斤,体重和身高生长曲线位于25%和50%,精神可,神智清,肘、膝、臀部、足跟、手背处可见条索状和片状、质地硬、突出皮肤表面的黄色瘤,双足跟腱可触及厚度为13毫米结节状黄色瘤,双手指关节变形(见图1-4)。心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音。无肝脾肿大。辅助检查血液检查结果(见表1)。表1. 患儿治疗中各项血液检测结果初诊时治疗两个月后治疗8个月后正常参考值TC( mmol/L)12.2523.420.861.80-5.20TG( mmol/L)1.161.760.870.40-1.70HDL-C( mmol/L)2.41.391.331.00-1.55LDL-C( mmol/L)12.3221.2219.130.00-3.36apoA1(g/L)1.00.8未测到1.0-1.6apoB100(g/L)3.22.83.00.8-0.9AST(1U/L)21.1
张美和 刘效兰 李时莲[摘要] 目的 黑色棘皮症(AN)是肥胖儿童颈部和腋窝常见到的体征,被认为是2型糖尿病的危险因素之一, 本文对单纯性肥胖儿童的AN和体重指数、胰岛素抵抗性、瘦素、PAI-1的关系进行探讨。方法 单纯性肥胖儿童38人其中AN阳性的17人,测量身高、体重、腹围、臀围,同时测血胰岛素、瘦素、空腹血糖、血浆酶原纤维蛋白溶解原活化抑制剂(PAI-1)。结果AN阳性者的肥胖度、腹围、空腹胰岛素值、自动动态平衡标准评价胰岛素抵抗指数(HOMA-R)的关系有显著性差异。AN与体脂肪率之间无关。AN阳性的肥胖儿中全部显示非常的髙值,PAI-1 40ng/ml以上,瘦素30ng/ml以上者都为AN阳性。结论 单纯性的肥胖儿童,特别是伴有AN阳性的肥胖儿,要特别注意随访观察2型糖尿病和冠状动脉疾病的发生和发展。[关键词] 肥胖 AN 2型糖尿病 瘦素 PAI-1The Association of Acanthosis Nigricans with Insulin Resistance and Adipocytokine in Simple Obese ChildrenMeihe Zhang, Xiaolan Liu, shilian Li. Beijing Children\"s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045, China[Abstract] Objective Recently the prevalence of type 2 diabetes mellitus has increased in obese children. Acanthosis nigricans (AN) is a skin lesion on back of neck or axilla of obese children. The aim of this study is to determine the association of AN with values for estimating insulin resistance and adipocytokine levels in obese children. Methods The subjects were 38 obese children. AN was present in 17 of 38 children. Height, Weight and abdominal circumference were recorded and fasting blood sample were obtained for measurement of blood glucose, plasma insulin, leptin, and Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels that are known as the risk factor of cardiovascular disease. We obtained Homeostasis model assessment insulin resistance index (HOMA-R) by fasting blood glucose and plasma insulin levels. Results This study showed that the severity of obesity, abdominal circumference, fasting insulin levels and HOMA-R were significantly higher in obese children with AN compared with those without AN. There was the tendency that children with AN have higher levels of leptin and PAI-1 compared with children without AN. Conclusion This results suggest that obese children with AN may have a risk of cardiovascular disease as well as type 2 diabetes mellitus. [Key word] obese; AN; 2 diabetes mellitus; Leptin; PAI-1 有报道1)单纯性肥胖儿童105例中39%伴有AN,8岁以上的重度肥胖儿黑色棘皮症(AN)出现率增加。单纯性肥胖儿童一旦确诊后,发生动脉硬化、糖尿病等合并症的可能性随着增加。本文就AN和胰岛素抵抗性、瘦素、血浆酶原纤维蛋白溶解原活化抑制剂 (PAI-1)2)等的关系进行探讨。1. 对象和方法对象为本院内分泌门诊2003年2月-8月就诊的单纯性肥胖儿童38人(男29,女9),平均肥胖度为55.7 %(22-127 %),平均年龄10.1岁(5-9岁),38人中AN阳性者17人,AN阴性者21人。检查除外糖尿病、肾上腺皮质疾病等内分泌和代谢疾病。全部测身高、体重、腹围(脐周围)、体脂肪率、空腹血糖和胰岛素、血PAI-1和瘦素。根据空腹血糖、胰岛素值计算出作为胰岛素抵抗性指标之一的自动动态平衡标准评价胰岛素抵抗指数 (HOMA-R)3) 。作者单位:首都医科大学附属北京儿童医院 100045作者简介:张美和 女 1945年出生 主任医师 大本 专攻小儿内分泌及遗传代谢病。两组年龄分布无区别(见表1)。根据症状、空腹血糖、餐后血糖、17-α 孕酮等AN和各种体格指数,胰岛素抵抗性,脂肪细胞因子的相关性,采用Mann-Whitney’s U test统计学方法,P
特发性中枢性性早熟(ICPP)是儿科内分泌系统的常见疾病,尤其女童ICPP明显增多,近几年发病率有升高的趋势。促性腺释放激素类似物(GnRHa)在治疗ICPP中已被广泛使用而且取得良好效果,但如何降低其对患儿成年最终身高的影响、改善患儿成年最终身高是较为现实的问题。接受GnRHa治疗的ICPP患儿中,仍有20~40%不能达到靶身高。本文对20例ICPP患儿采用GnRHa同时联合应用生长激素(hGH)的方法进行治疗,并对GnRHa治疗开始时间对最终身高的有效性进行探讨,发现GnRHa与hGH同时使用的最终身高较为理想、GnRHa停药后月经初潮时在用hGH的最终身高增长不如同时使用者。一、对象与方法1、对象:患儿来源于本院儿科门诊及北京儿童医院内分泌专业门诊诊断的ICPP女孩20例,诊断标准见 ,全部为女童。发病年龄为(6.6±2)岁,治疗开始年龄(7.5±2.3)岁,骨龄(10.1±3.1)岁,乳房参照Tanner标准分期Ⅱ期6例、Ⅲ期8例、Ⅳ期1例。阴毛发育Ⅱ期7例、3例出现腋毛。初潮3例。2、方法:全部患儿使用GnRHa治疗,注射达菲林, 60~90g/Kg,30公斤以上每四周肌肉注射一次、体重25~30公斤的每六周注射一次。观察时间2年,每3个月进行腹部B超检查、半年进行性激素水平及骨龄测定、对各种生化指标及激素水平测定。骨龄评判采用Greulich-pyle(GP) 法。治疗过程中动态观察生长速率(GV)、骨龄(BA)增速情况、性腺发育出的。按骨龄及就诊时身高分为四组:A组:BA超过年龄3年、身高在50百分位以下、性腺发育增速,采用GnRHa与hGH联合治疗,hGH用量为0.12~0.15U/Kg、睡前一小时皮下注射;B组:BA超过年龄2~3年、身高在75百分位以上、性腺发育增速,采用GnRHa治疗,治疗停止年龄为10.5~11岁。观察治疗停止后的第二性征及月经初潮时的身高。初潮时身高达到150厘米、BA比年龄超前1~2年,生长速度仍达到4厘米/年;C组:BA超过年龄2~3年、身高在50~75百分位、性腺发育增速,在停用GnRHa治疗前0.5~1年开始加用hGH联合治疗;D组:尽管具备与hGH联合治疗的条件,但家庭经济较差,不能采用hGH联合治疗。U/Kg二、结果组别 例数 年龄 骨龄 生长速度cm/年 所居百分位 治疗方法 治疗后最终身高A 3B 10C 5D 2三、讨论 ICCP指下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)在外界诱因刺激下提早发动引起青春期提前出现,表现为第二性征出现过早、生长速率增快、骨成熟加快、骨骺提前闭合最终时成人身高受损而致身材矮小。成年最终身高是由青春期发育开始时的基础身高及青春期身高生长的幅度决定,身高增长幅度又取决于身高青春期猛长的速度及持续时间,而持续时间又取决于性成熟的速度,性早熟儿童性成熟速度通常较正常儿童快。因此,治疗ICCP最终目标是延缓性成熟的年龄、改善成年最终身高。临床已广泛应用的GnRHa能较好地抑制性腺发育,使性激素水平下降、第二性征退缩,同时由于有效地抑制骨成熟的速度,使骨龄增长减慢,身高也受到一定的抑制,大部分儿童在治疗中身高增长的速率减慢,一般在4~6cm/年甚至更低。因此有必要对被抑制的身高增长做补救治疗。本文采取适时应用hGH联合治疗方法,尽可能改善这部分儿童的最终身高。A组由于采用GnRHa和hGH联合治疗,用药时间为2年,有效地垂体性腺轴功能,在抑制性成熟的发展的同时,使骨成熟速率减慢,外源性hGH又刺激GH-IGF1轴的活性,弥补了由于雌激素分泌过多引起的内源性GH的不足,联合用药的结果,实现了年龄对骨龄的追赶、身高对骨龄的追赶,促进了身高增长与性成熟的正平衡。身高增长尽管不能达到理想身高,但可以追上同性别、同年龄儿童最低身高,起到的改善身高的效果。但作为最理想的治疗方法,不是每个病人都能用的,高昂的治疗费用往往令人却步。B组儿童在就治时,尽管骨龄发育明显增速,但身高条件较好,在有效抑制性腺发育后仍可以得到较为满意的身高。C组儿童改善最终身高是基于合理安排财力、适时用药。性早熟儿童的成年身高与多种因素有关,与发病年龄、初治年龄、初治时的骨龄、身高、性腺发育程度以及治疗疗程等等,都使性早熟儿童的治疗效果不同。GnRHa对生长抑制的反映存在个体差异,部分儿童应用GnRHa后生长速率减慢甚至低于2cm/年,身高生长明显受到抑制,在家庭财力不容许开始即联合用药时,选择在骨龄未达到12岁时再用hGH0.5~1年,剂量可以偏大至0.15~2.0 U/Kg,使有限的生长潜能在短时间内再一次追赶,也能适当地改善最终身高。D组是在接受GnRHa后不能再接受hGH治疗,生长速率减慢(2.90±0.42cm/年),尽管性腺发育得到有效控制,但当停止治疗后月经初潮时,身高仍停止在较低的水平。四、结论GnRHa和hGH联合用药无疑是改善性早熟儿童最终身高的有效措施,但是由于经济负担较重,依从性差,广泛应用又有一定难度。采取C组做法,在用GnRHa治疗停止前0.5~1年与hGH联合用药,或在停止GnRHa治疗后月经初潮时用hGH进行追赶性治疗0.5~1年,也可以取得较为满意的身高追赶,同时也较符合我国国情。
李 玉 清 张 美 和摘要: 血清性激素水平(睾酮T 、雌二醇E2)是儿童在生长发育不同阶段的重要指标。随着人民生活水平的提高、检测方法的改进,建立健康儿童血清中性激素的正常参考值范围,对评价健康儿童生长发育情况及判断儿童性早熟的诊断有着及其重要的临床意义。我们采集462名0~14岁健康儿童的血清标本,女205名、男257名,用化学发光的方法分别测定T和E2,从而了解健康儿童不同年龄组血清性激素的水平,为临床医生提供了可靠的数据。随着社会的进步、检测方法的改进,健康儿童血清中性激素正常参考值也在发生改变。建议每10年左右进行大面积普查,重新建立T、E2的正常参考值。 关键词 健康儿童 性激素 生长发育 Abstract The level of sex hormone (T,E2) is a important index of children in different growth and development stages. With the elevating of the life level and development of the examination method, building normal value of serum sex hormone in the healthy children has important significance on the diagnosis of children precocious puberty and the judgment of the growth and development of the children. In order to study the sex hormon elevel in different healthy children ages, serum samples of 462 healthy children (ages between 0-14 yrs,female 205, male 257 )were collected, then LIA method were used to determine the level of T and E2, which will offer important materials for clinical diagnosis. With the development of the society and the determination method, the normal value of the serum sex hormone in healthy children were also changing. We therefore suggested that large-scale determination should be held every ten years to rebuild normal values of T and E2. Keywords healthy children sex hormone growth and development 一、材料和方法 1 研究对象:2002年10月到2003年10月来我院健康体检门诊的健康儿童462名,其中女205名,男257名,年龄1个月~14岁。按性别和年龄自然分组为30个年龄组,根据测定结果相近的年龄组、或例数较少的年龄组进行合并后重新分为12个年龄组。除有新生儿生理性黄疸外,其它所选对象均无心脏、肝、肾和内分泌疾患。 2 方法:入选儿童在采集正规体检需查项目血液标本时,采集空腹静脉血2~3ml,4小时内分离血清后置 -20゜C冰箱保存待测。一次性复融后用化学发光法测定T和 E2。试剂为美国DPC公司提供的原装试剂,仪器为美国DPC公司的IMMULITE发光仪。 二、统计学分析:标准差法。(使用SPSS 10.0统计软件)正常儿童多数发育指标呈正态分布,这种正态分布的范围与均值和标准差有一定关系。即:68.3%的儿童发育水平在均值加减1个标准差范围内、95.4%在均值加减2个标准差范围内、99.7%在均值加减作者:首都医科大学北京儿童医院 临床检验中心 邮编 1000453个标准差范围内。说明健康儿童的性腺发育多集中地分布在均值的上下,离开均值越远儿童数量越少,因此用均值和标准差来评价儿童的生长发育水平较之单纯用均值来衡量更为合理。三 结果:小儿的生长发育过程(5)分为胎儿期、新生儿期、婴幼儿期、学龄前期、学龄期和青春期。我们以婴儿期~青春期儿童为主要研究对象,测定其性激素的水平。青春期的年龄范围和分期标准目前国内外尚不统一。但青春发育过程分为初期和后期两个阶段认为是一致的。我们测定正常儿童各期性激素的水平,为儿童青春期发育启动的年龄提供了客观的依据。女童的自然年龄分组所测定的T和T2的结果(见表1),由于儿童青春前期和青春期的激素基础值常出现重迭,为了便于临床应用,根据检测结果,我们将结果相近的组别(无显着性差异)再分为6个组(见表2)。 表1 女童T 和E2测定值 年 龄 例 数 T ( ng/dl) E2( pg/ml)(Y) n X SD Range(x±2sD) X SD Range(x±2sD) 0~1 17 11.84 13.56 0 ~ 38.96 28.4 15.9 0 ~ 60.2 1~ 14 6.4 3.5 0 ~ 13.4 7.1 8.8 0 ~ 24.7 2~ 21 6.9 4.3 0 ~ 15.5 8.8 5.9 0 ~ 21.0 3~ 17 9.8 9.3 0 ~ 28.4 12.9 8.1 0 ~ 29.1 4~ 18 6.8 4.1 0 ~ 15.0 6.8 6.7 0 ~ 20.2 5~ 13 8.1 6.4 0 ~ 20.9 9.9 6.7 0 ~ 23.36~ 16 12.8 8.8 0 ~ 30.4 12.1 7.9 0 ~ 27.97~ 10 14.0 11.0 0 ~ 36.0 15.6 10.1 0 ~ 35.88~ 13 10.9 9.3 0 ~ 29.5 25.6 6.1 0 ~ 37.89~ 11 22.9 14.5 0 ~51.9 24.8 7.9 9.0 ~ 40.610~ 9 21.0 16.3 0 ~ 53.6 33.3 13.3 6.7 ~59.911~ 15 32.9 10.9 11.1 ~ 54.7 34.2 12.9 8.4 ~ 60.012~ 10 40.5 15.9 8.7 ~ 70.5 45.9 16.3 13.3 ~ 78.513~ 10 74.4 30.9 12.6~136.2 49.8 21.9 6.0 ~ 93.6 14岁以上 11 65.6 27.3 11.0~120.2 79.8 32.9 14.0 ~145.6 表2 女童性激素测定值 年 龄 例数 T (ng/dl) E2 (pg/ml)(y) n X SD Range(x±2sD) X SD Range(x±2sD)0 ~ 1 17 11.87 13.56 0 ~ 38.96 28.4 15.9 0 ~ 60.2 1 ~ 5~ 83 7.6 5.6 0 ~ 18.8 9.1 7.4 0 ~ 23.9 6 ~ 7~ 26 13.3 9.5 0 ~ 32.3 13.4 8.8 0 ~ 31.0 8 ~ 9~ 24 16.4 13.1 0 ~ 42.6 25.2 6.9 11.4 ~ 39.0 10 ~11~ 24 28.4 14.1 0.2 ~ 56.6 33.5 12.8 7.9 ~ 59.1 12岁以上 31 60.4 28.6 3.2 ~ 117.6 59.2 28.8 1.6 ~ 116.8 男童按自然年龄分组所测定的T和T2的结果(见表3),根据检测结果相近的组别再分为6组(见表4)。 在1个月到1岁的婴儿中E2的姓别无显著性差异,但T的姓别差异较显著( P〈0.01 〉),男童睾酮水平较高。从测定结果来看男童的性发育要落后女童1~2岁。男童的青春前期和青春期E2的测定结果年龄差异无显著性,T的测定结果年龄差异较显著性( P〈0.01 〉。表3 男童T和 E2测定值 年 龄 例数 T (ng/dl ) E2 (pg/ml ) (Y) n X SD Range(x±2sD) X SD Range(x±2sD) 0 ~ 1 22 32.1 37.4 0 ~ 106.9 17.7 12.7 0 ~ 43.1 1~ 20 8.3 6.8 0 ~ 21.9 8.3 5.1 0 ~ 18.5 2~ 20 8.2 6.2 0 ~ 20.6 6.3 5.1 0 ~ 16.5 3~ 15 6.9 4.0 0 ~ 14.9 4.8 5.3 0 ~ 15.4 4~ 21 8.5 7.1 0 ~ 22.7 11.2 5.6 0 ~ 22.4 5~ 21 8.4 7.7 0 ~ 23.8 8.0 5.8 0 ~ 19.6 6~ 22 12.9 8.4 0 ~ 29.7 9.1 6.8 0 ~ 22.7 7~ 13 15.9 15.3 0 ~ 46.5 14.1 9.6 0 ~ 33.3 8~ 15 13.3 11.6 0 ~ 36.5 15.6 8.6 0 ~ 32.8 9~ 10 17.7 7.7 2.3 ~ 33.1 19.9 8.3 3.3 ~ 36.5 10~ 17 19.9 13.2 0 ~ 46.3 12.8 4.9 3.0 ~ 22.6 11~ 20 32.9 10.9 21.1~ 54.6 23.0 7.7 7.6 ~ 38.3 12~ 10 200.0 47.0 106.0 ~ 294.0 16.6 3.4 9.8 ~ 23.4 13~ 11 206.8 43.6 118.8 ~ 293.2 12.3 5.2 1.9 ~ 22.7 14~ 20 394.0 107.0 180.0 ~ 608.0 20.1 7.9 4.3 ~ 35.9表4 男童性激素测定值 年 龄 例数 T(ng/dl) E2(pg/ml) (Y) n X SD Range(x±2sD) X SD Range(x±2sD) 0 ~ 1 22 32.1 37.4 0 ~ 106.9 17.7 12.7 0 ~ 43.1 1 ~ 5 97 8.2 6.5 0 ~ 21.2 7.8 5.7 0 ~ 19.2 6 ~10 77 15.5 11.6 0 ~ 38.7 13.5 8.1 0 ~ 29.7 11 20 32.9 10.9 21.1~ 54.6 23.0 7.7 7.6 ~ 38.3 12 ~ 13 21 203.0 44.2 114.6 ~ 291.4 14.3 4.8 4.7 ~ 23.9 14岁以上 20 394.0 107.0 180.0 ~ 608.0 20.1 7.9 4.3 ~ 35.9 四、讨论 随着人民生活水平的提高,儿童的生长发育也随之提前,建立健康儿童血清中睾酮(T)和雌二醇(E2)的正常参考值是非常必要的,它不仅是判断儿童生长发育的实验室依据,也是临床诊断儿童性早熟的一个重要指标。人类从胎儿经各期发育至青春期到完全的性成熟这一成长过程中(1~5),下丘脑(分泌促性腺激素释放激素GnRH)—— 垂体(分泌促性腺激素GN)—— 性腺(分泌性激素)轴(HPG轴)的调控和启动发挥着重要作用,激素水平也相应发生一系列变化。下丘脑-垂体-性腺轴主要受两种机制调控:一种为性激素依赖性负反馈调控机制,即一定浓度的性激素能抑制GnRH和Gn的分泌,主要在2~3岁以内发挥作用;一种为中枢神经系统内在的抑制机制,如肾上腺能药物可刺激GnRH释放,内源性脑啡肽可抑制GnRH释放的频率,阿片受体拮抗剂Naltrexone可完全抑制Gn的分泌,主要在3~10岁发挥作用。胎儿期因胎盘大量分泌性激素和胎儿中枢神经系统已具备抑制功能,两种调控机制作用使活跃的PHG轴受到负反馈作用而被抑制。出生后,来自胎盘的性激素中断,负反馈作用减弱,故Gn和性激素分泌再度增加,并可能持续半年。1个月到1岁的婴儿性激素分泌较高除上述原因外还可能与母乳喂养有关,临床常可见到新生婴儿有乳核,甚至出现泌乳现象,女婴大阴唇增厚,阴道分泌物,偶可见到阴道出血。幼儿期(1~3岁)生长发育相对缓慢,性激素分泌也随之下降。4岁以后随着年龄的增长,性激素也随之缓慢增长,在8~9岁时女童的性激素明显升高,在10~11岁时接近成人水平,此时青春期发育萌动,12岁时女童的性激素水平可以达到成人水平。男童在4~6岁时性激素分泌略有升高并形成一个平台,9岁左右时有E2分泌上升,可能与青春期肾上腺分泌的性激素有关(在女童不明显)。男童在10~11时T明显升高E2开始下降青春期开始启动,在12~13岁时性激素水平近成人,在14岁以后男童的性激素水平达到成人水平。本文检测结果与文献基本一致。 随着社会的进步、检测方法的改进,健康儿童血清中性激素正常值也在发生改变。性成熟年龄提前的趋势在世界各地都有报导。1860~1960年期间西欧国家月经初潮年龄每10年提前4个月(6),。十九世纪末德国女孩初潮年龄大于16岁,1960年调查结果已接近13岁,在60年中约提前了3岁。本次仅为小范围的普查,只代表一个地区的情况,为了解全国的健康儿童性激素水平的变化,建议每10年左右进行大面积普查,重新建立T、E2的正常参考值。参考文献: 1.胡亚美.江载芳等《实用儿科学》第七版.2002:3~4.2.刘新民,等《实用内分泌学》3、倪继红,等 上海地区2-13岁女童乳房发育调查 中华内分泌代谢杂志 2002,18(4):297-298 4、唐洪丽,等 多发性抽动症男童15例血清睾酮、雌二醇测定意义 实用儿科临床杂志 2003,18(9):719 – 720 5、李桂梅 高飞 蒋莎义等.《实用儿科内分泌与遗传代谢病》 山东科学技术出版社.2004:36~28.6、魏书珍,等《儿童生长发育性疾病》 感谢内分泌专业组巩纯秀、桑艳梅医师修改。
生长发育障碍儿童须知 一、忌食:合成饲料饲养的家禽、进口食品(肯德基、麦当劳等快餐中的鸡类)、反季节菜蔬、豆制品、补品(甲鱼、乌鸡、花粉、蜂王浆、参类、褒汤)、饮料、小零食;二、计划饮食,均衡营养:以天然食品为主,合理安排三餐,多食瘦肉(牛羊肉、鱼类、蛋、鲜奶)蔬菜、水果;补充钙剂;三、加强体育运动:每日大运动量累计1~2小时,以伸展、扩胸、抬腿、跳高、跳绳等运动为宜,运动时间以15:00~21:00之间为宜;晚9:30以前入睡,保证睡眠在8~9小时以上。四、杜绝不适合儿童健康的化妆品、书籍、影视,慎用广告宣传的各类物品、食品;五、人类生长激素分泌特点: 一生中有两个分泌高峰即 出生~3岁 青春期(女孩10~12岁、男孩12~14岁) 一年中春夏季分泌最多 一日内夜间11~1点最多 白天运动后分泌增加发育迟缓儿童检查项目:运动试验(生长激素、类胰岛素生长因子、甲功等)、骨龄,青春期儿童加检查项目:性腺激素;用生长激素助长前需做:头颅垂体核磁共振、肝功、乙肝、血糖、胰岛素样生长因子 生长激素用量0.12~0.15单位/公斤体重/日,疗程至少大于6个月。使用生长激素二个月后应检查甲功及血糖、肝功,3个月后复查骨龄及类胰岛素生长因子。
张美和 李时莲 焦宏 【摘要】目的 为了阐述幼儿饮食生活习惯和儿童肥胖症之间的相关因素,于1997年6月在北京市区的两所幼儿园进行的调查研究。方法 父母填写答卷及对388名3-5岁幼儿进行身高﹑体重﹑腰围﹑臀围﹑大腿围﹑皮褶厚和血压的体格检查。结果 (1)两所幼儿园的幼儿肥胖症检出率5.3% (17/319),高于1986年北京地区调查的2.3% (161/7001)(P
北京儿童医院 (100045) 张美和 宋文琪 王 艳 周 敏[摘要]通过检测果糖胺(fructosamin,FRA)与即刻血糖(blood glucose,BG)、糖化血红蛋白(glycohemoglobin A1c.HbAic)相关性的研究,确立FRA在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)管理中的重要作用,拟建立和改进糖尿病的监测方法,以"近期、纵向、全程"观察的方法对IDDM进行监护,用以提高糖尿病管理的质量。应用酮胺结构在碱性环境中与硝基四唑氮蓝(NBT)发生还原反应,生成甲替,并以1-脱氧-1-吗琳果糖(DNF)为标准参照物进行比色测定的方法,对69例血清白蛋白正常的IDDM病人进行为期4个月的监测。每2周测定BG、FRA,每月测定HbA1C,并以30名正常儿童为对照组,求出三者之间的相关关系。FRA与2周前的空腹BG呈良好的正相关(r=1.0395,P
生长激素运动筛查实验与生长激素刺激实验 李 玉 清 张 美 和 摘要 为鉴别身材矮小儿童的病因,一般首先进行生长激素运动筛查实验过筛试验,可疑生长激素缺乏后,再进行两个以上生长激素刺激实验才能确诊生长激素缺乏。 生长激素运动筛查实验后是否需要进行刺激实验、两种试验之间有什么关系、之间能否互相替代,是检验科室与临床共同期望了解的。我们对200例身材矮小的患儿进行生长激素运动筛查实验筛查发现仅有34例的患儿生长激素缺乏。对筛查后生长激素异常的患儿,再进行精氨酸、胰岛素诱发低血糖、左旋多巴等生长激素刺激实验后发现,其中生长激素正常的只有5例,假阳性率为仅为2.5%。因此,应该把生长激素运动筛查实验作为身材矮小病人的首选筛查实验。 关键词 生长激素 运动实验 身材矮小 实验对象与方法 1 对象 北京儿童医院内分泌专业门诊随机就诊患儿200例,身材矮小(身高低于同性别、同年龄第3百份位以下),经查无其它内分泌代谢疾病的患者,男111例 、女89例,年龄5~13岁。 2 方法 对选中患儿进行生长激素运动筛查实验,对生长激素结果异常患儿再进行精氨酸刺激实验、左旋多巴刺激实验及胰岛素刺激实验。对几种试验结果进行分析。2.1 运动筛查实验 试验开始让患儿空腹静坐15分钟以上,取静脉血一次作为基础生长激素水平,然后快走15分钟、快跑5分钟,使运动后心率达到120次/分以上,再取静脉血一次作为运动后的生长激素激发值。分离运动前后两次血的血清,放-20C存放。用放射免疫方法检测生长激素值。 2.2 精氨酸刺激实验 实验开始前取静脉血一次,按0.5/kg体重的剂量静脉给精氨酸。注射用水稀释盐酸精氨酸,浓度为10%,30分钟内静脉匀速滴注。在用药后30′、60′、90′、120′各取静脉血一次。分离后血清放-20C存放,用放射免疫方法检测生长激素值。 2.3 左旋多巴刺激实验 实验开始前取静脉血一次,左旋多巴按10mg/kg体重的剂量口服给左旋多巴。于用药后30′、60′、90′、120′各取静脉血一次,分离血清后放-20C存放,用放射免疫方法检测生长激素值。 2.4 胰岛素刺激实验 实验开始前取静脉血一次,按0.1u/kg体重的剂量静脉给胰岛素,注射用水稀释,浓度为1.0u/ml,静脉快速注射。用药后30′、60′、90′、120′各取静脉血一次,分离血清后放-20C存放,放射免疫方法检测生长激素值。在每次取血的同时测血糖,血糖下降至空腹血糖的50%或〈2.7mmol/L为刺激有效。 见图1作者单位:首都医科大学附属北京儿童医院 临床检验中心 邮编100034图1 实验流程图 200例 166 例 >5mg /ml 运动实验---------------------------- 排除GH缺乏 34例<5mg /ml↓5例>5mg/ml刺激实验任选两种--------------------------排除GH缺乏 29例<5mg/ml↓ GH缺乏3、结果 (见表1)生长激素测定值小于正常参考值低水平为生长激素缺乏(测定峰值<5ng/ml)称为运动实验阳性。在200例身材矮小的患者中,有34例生长激素测定值小于峰值(测定峰值< 5ng/ml),占测试人数的17%。将34名运动实验阳性的患者再进行生长激素刺激实验,即精氨酸、胰岛素、左旋多巴三种生长激素刺激实验中任选2种。其结果只有5例患者生长激素刺激实验是正常的,峰值>10.0ng/ml。占运动实验阳性患者的14.7%,占测试人数的2.5%。即运动实验假阳性率为2.5%。未出现假阴性结果,避免了漏诊。4、讨论 从以上结果可以看出,尽管生长激素运动筛查实验不能作为垂体侏儒的确诊实验,但是由于运动实验操作简单(门诊即可做,无需特殊器材),病人痛苦少(只取静脉血两次,而每一个刺激实验都要取血5次)同时具有化验费用低、无漏诊、无假阴性、假阳性率只占2.5%的优点。因此,生长激素运动筛查实验是确认生长矮小症必要的、不可替代的筛查试验。更重要的是运动实验比较安全,便于在门诊进行操作,便于推广。我们的经验是不同年龄的患者在运动时,可根据年龄的大小、身矮程度、体质的好坏来确定运动量及运动速度,只要运动后心率在120次/分钟以上,就可认为运动有效。而药物刺激试验[5]验药物可以使人体的胰岛素水平上升而造成人为的低血糖,低血糖又使生长激素反应性升高,从而达到诊断生长激素缺乏的目的。因此低血糖刺激实验有一定的危险性,必须要在住院条件、医护人员的严密监护下进行。 胰岛素等刺激实验时必须监测血糖,一定程度上增加了病人的痛苦和费用,左旋多巴和精氨酸生长激素刺激实验,由于在服药后会产生恶心、呕吐等不良症状,限制了试验的范围,作为确认试验是必不可少的。 本文认为,运动实验对于身材矮小的病人进行过筛检查,是非常实用的。在200名做运动实验的患儿中有166名患儿生长激素测定值正常或接近正常,占测试人数的83%,提示医生应进行其它方面的确认检查或定期观察患儿的身高来分析矮小的病因。由于选择生长激素运动筛查实验免除了这些患者因做生长激素刺激实验而带来的痛苦和不必要的花费,我们建议,对身材矮小患儿进行生长激素运动筛查实验。表1 200名身材矮小患儿的实验结果项目 例数 阳性例数 总阳性率 假阳性例数 假阳性率 测定值〈5mg/ml 〉 % % 运动实验 200 34 17 5 2.5 刺激实验 34 29 85.3 - - 参考文献 1、 郝恩惠 等. 生长激素刺激实验对垂体性侏儒的诊断价值. 中华儿科杂志1983;21:327 2、 苏涛 等. 健康小儿刺激生长激素实验方法的比较研究。 中华儿科杂志1984;22:328 3、覃舒文 等 血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3蛋白酶活性检测的初步临床意义。 中华内分泌代谢杂志 2001;17(3):151-152 4、欧阳士香 等 生长激素缺乏症患儿血清胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白的变化 实用儿科临床杂志2003,18(8):605- 606 5、吕元.朱汉民.沈霞等.临床实验诊断学.上海.上海科技出版社.2004:1073~1074